Nuevas dianas terapéuticas de disfunción metabólica en obesidad y envejecimiento

Datos básicos

Código del Financiador:

NVAL21/29

Año Inicial:

2021

Año final:

2023

Objetivos del proyecto

La obesidad y el envejecimiento representan dos de los mayores problemas de salud mundial de nuestro tiempo. La obesidad ha llegado a ser una epidemia global durante las últimas tres décadas, que afecta actualmente a más de un tercio de la población mundial y se estima que el 57,8% de la población adulta mundial tendrá sobrepeso u obesidad en 2030. Es un problema de salud urgente, que forma parte de una condición conocida como “síndrome metabólico” por englobar a un amplio rango de anomalías metabólicas (como la obesidad abdominal, la dislipidemia, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina). Se caracteriza por un estado de inflamación de bajo grado que aumenta el riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares, diabetes, esteatosis hepática no alcohólica, apnea e incluso ciertos tipos de cáncer. Además, el síndrome metabólico acelera los procesos biológicos de envejecimiento y senescencia de tejidos. Por otro lado, el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas aumenta con la edad, en parte debido a un desequilibrio entre las vías inflamatorias y antiinflamatorias, lo que conduce a una inflamación de bajo grado crónica. Así, la inflamación en órganos y tejidos metabólicos, como el tejido adiposo blanco tiene un papel importante en la disfunción metabólica acontecida en la obesidad y en el envejecimiento y, en consecuencia, en sus patologías asociadas. El tejido adiposo contiene adipocitos y células inmunitarias que se comunican entre sí a través de adipoquinas y citocinas y el resultado de esta interacción condiciona el estado inflamatorio del tejido y su fisiología. En los últimos años se han investigado las rutas moleculares que tienen un papel predominante en la inflamación del tejido adiposo con el fin de poder identificar dianas para la prevención y/o tratamiento de la obesidad y sus patologías asociadas. La señal TGF-ß, que es altamente compleja ya que puede ser disparada por una variedad de ligandos y transducida por diversas rutas moleculares, es clave en la regulación de inflamación, promoviendo un ambiente anti-inflamatorio, que permite la homestasis del organismo. Por ello, recientemente se han llevado a cabo varios estudios acerca de la implicación de esta señal en la hipertrofia/hiperplasia del tejido adiposo, el desarrollo de obesidad, de diabetes y de resistencia a insulina. Sin embargo, la interpretación clínica de estos resultados es confusa, ya que los estudios hechos in-vitro muestran diferentes papeles en adipogénesis (proliferación de progenitores adiposos vs diferenciación) para diferentes miembros de la superfamilia TGF-ß. Por otro lado, los experimentos de inducción de obesidad por dieta llevados a cabo en ratones, se han centrado en el efecto de la deficiencia en la señalización mediada por Smad-3 de los ligandos TGF-ß o en el efecto de la potenciación de la señal TGF-ß por defecto genético de un regulador negativo específicamente en adipocitos. Nuestro proyecto plantea investigar el efecto de la potenciación de la señal TGF-ß por defecto genético de un regulador negativo a nivel de todo el organismo, para analizar su impacto en varios elementos con un papel central en el desarrollo de obesidad como son: la relación con la microbiota intestinal (permeabilidad intestinal, producción local de IgA), el estado inflamatorio del tejido adiposo y la regulación del metabolismo (análisis metabólicos de glucemia, sensibilidad a insulina y perfil lipídico). Pensamos que se alinea muy convenientemente con el interés estratégico del IdiVal, ya que incluye la colaboración entre personal investigador del HUMV-IdiVal, grupos Idival y grupos IBBTEC. Además, el planteamiento experimental está enfocado hacia patologías humanas con alta y creciente incidencia en la población, y los resultados obtenidos hasta el momento indican la identificación de una molécula clave en el control de la obesidad en relación con la regulación de inflamación.