Actividad Investigadora
Nuevos agonistas del RXR como tratamiento de la ELA
Datos básicos
- Código:
- INNVAL16/11
- Dotación:
- 15.000,00 €
- Año Inicial:
- 2017
- Año final:
- 2021
Objetivos del proyecto
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es la enfermedad degenerativa de las motoneuronas (MNs) más frecuente (1-3 casos cada 100000 habitantes-año) con una supervivencia mediana 2-3 años y sin tratamiento efectivo. Los retinoides son sustancias derivadas de la vitamina A, que actuando sobre los receptores nucleares de retinoides (RAR y RXR) modulan la transcripción de cientos de genes diana. En la literatura existen varios estudios que apoyan el papel de los retinoides en la patogenia de la ELA. Concretamente nuestro grupo lleva más de 4 años analizando dicha relación. Nuestras investigaciones, respaldadas por 9 publicaciones internacionales en el campo, han demostrado que el tratamiento con bexaroteno (Bxt), un agonista del RXR, prolonga la supervivencia y la función neuromuscular en más de un tercio del periodo sintomático del modelo murino de ELA más aceptado por la comunidad científica (modelo SOD1G93A). A nivel histológico el Bxt enlenteció la pérdida de MNs del asta anterior, mejoró el metabolismo proteico, y redujo la astrogliosis reactiva. Ensayos clínicos posteriores en Enfermedad de Alzheimer han sugerido que el Bxt tenía un paso reducido de la barrera hematoencefálica. Innopharma es una iniciativa cuya misión es gestionar, ejecutar e impulsar programas de descubrimiento de fármacos en Galicia. Sus actividades van dirigidas a la transferencia de resultados de investigación en el contexto actual de la innovación abierta en descubrimiento de fármacos. La presente propuesta está respaldada por un acuerdo de investigación firmado entre IDIVAL e Innopharma en Septiembre de 2015 (Responsables: Javier Riancho (IDIVAL) y María Isabel Loza (Innopharma-USC). El objetivo principal de la propuesta es el diseño de un nuevo agonista del RXR más potente y con un perfil de distribución más favorable como tratamiento de la ELA. La propuesta, con una duración de 24 meses se divide en dos grandes bloques: Bloque 1. Este bloque, parcialmente desarrollado en la actualidad se realizará mayoritariamente en las instalaciones de Innopharma. Parte sobre un análisis in silico (ya realizado) en más de 300000 compuestos en los que se han seleccionado aquellos con capacidad para la activación del RXR. Posteriormente, en ensayos celulares se determinarán los que tengan una mayor capacidad de activación RXR y se caracterizarán farmacodinamicamente. Por último, en aquellos compuestos seleccionados en las fases previas se realizarán estudios de toxicidad celular para seleccionar aquellas 3-4 moléculas que conjuntamente presenten una mayor activación del RXR y una menor toxicidad celular. Bloque 2. Se trata del bloque principal de la propuesta. Se realizará en el IDIVAL-Universidad de Cantabria. El objetivo principal de este bloque es la evaluación preclínica en el modelo murino de ELA más extendido de los 3-4 compuestos que hayan sido seleccionados en el Bloque previo. Para ello se emplearán los ratones transgénicos de ELA SOD1G93A. En esta fase se evaluará la capacidad de los compuestos para prolongar la supervivencia y la función neuromuscular (test de rotarod y test de agarre), así como su efecto sobre una serie de parámetros histológicos (evaluación de motoneuronas a nivel de la médula espinal, acúmulo de la proteína SOD, marcadores de función proteasomal y astrogliosis reactiva). Interés estratégico para la Institución De obtener un resultado positivo (lo cual es esperable basándonos en nuestros resultados previos), sería pertinente el planteamiento de un ensayo clínico en pacientes con ELA. Previo a la realización del mismo, se procederá a la protección intelectual del compuesto. Asimismo se planteará contactar con la Industria Farmacéutica para la financiación del mismo y/o adquisición de la propiedad intelectual. El cumplimiento de los objetivos de nuestra propuesta supondría un hito para los enfermos de ELA, los cuales, en la actualidad carecen de un tratamiento modificador de la enfermedad efectivo. Asimismo, previa protección de los resultados, se traduciría en un beneficio económico para las Instituciones participantes.
Unidades de investigación
Documentos
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