La atrofia muscular espinal (SMA).

Datos básicos

Código del Financiador:
NVAL17/22
Año Inicial:
2017
Año final:
2019
PROYECTO Ayuda de investigación PROPIA Fondos Propios 8.000,00 €

Objetivos del proyecto

La atrofia muscular espinal (SMA) es una patología neuromuscular muy severa causada por la deleción o mutación del gen SMN1 que codifica la proteína de supervivencia de las neuronas motoras (SMN). El déficit de SMN produce la degeneración y muerte de las motoneuronas espinales que conduce a la atrofia y parálisis muscular progresiva. La forma más severa de SMA (Tipo I) es la principal causa de mortalidad de base genética en la infancia. Aunque existe un segundo gen, SMN2, que codifica SMN, debido a la exclusión del exón 7 en la mayor parte de los tránscritos, sólo genera una pequeña fracción, alrededor del 10%, de la proteína SMN completa y funcional. La proteína SMN se localiza en el citoplasma y en el núcleo, donde se concentra en los cuerpos nucleares de Cajal (CBs). Su actividad funcional es vital para i) la biogénesis de ribonucleoproteinas nucleares de pequeño tamaño (snRNPs), que operan en el "splicing" de pre-mRNAs, ii) el ensamblaje molecular de los CBs y iii) el transporte axonal de determinados mRNAs que se traducen en la sinapsis. En los CBs se produce el ensamblaje y maduración de las snRNPs y snoRNPs (nucleolares). Desde el CB, las snRNPs maduras son transferidas al espliceosoma para el procesamiento co-transcripcional de pre-mRNAs. La asociación del CB con el nucléolo permite el transporte directo de snoRNPs al nucleolo donde son esenciales para el procesamiento de los pre-rRNAs. El déficit de SMN en la SMA causa una severa reducción de los niveles de snRNPs que da lugar a una patología molecular del splicing. Aunque afecta a todas las células, las motoneuronas son especialmente vulnerables por la mayor exclusión del exón 7 en el splicing de los tránscritos del gen SMN2, lo que, en la SMA, determina niveles muy bajos de SMN incompatibles con la supervivencia de las motoneuronas. En el presente proyecto vamos a utilizar un modelo murino muy utilizado en medicina experimental, el ratón SMA?7, que reproduce el cuadro clínico e histopatológico de la enfermedad humana SMA tipo I. Como primer objetivo, pretendemos investigar en las motoneuronas espinales las bases celulares de la disfunción en el procesamiento nuclear de RNAs inducida por el déficit de SMN a tres niveles: i) determinar los efectos sobre el ensamblaje de CB funcionales (canónicos), ii) determinar si la disfunción de los CBs con disminución de snRNPs espliceosomales induce la retención nuclear de formas aberrantes –con defectos en en el splicing- de mRNAs poliadenilados e interfiere con la exportación nuclear de mRNAs y iii) analizar si la pérdida de CBs y de su interacción con el nucléolo, que afecta al transporte nucleolar de snoRNPs, altera la estructura y función del nucléolo en la biogénesis de ribosomas. Como segundo objetivo, nos planteamos estudiar en el ratón (SMN?7) si la disfunción en el procesamiento nuclear de RNAs revierte con dos aproximaciones terapéuticas que incrementan los niveles de SMN: i) el tratamiento con tricostatina A (TSA), un inhibidor de las histona deacetilasas (HDAC) y ii) el tratamiento con un oligonucleótido antisentido (“Spinraza”, Biogen) que promueve la inclusión del exón 7 en los tránscritos del gen SMN2. La SMA tipo I tiene un enorme impacto social por la afectación en la infancia y por la severidad de su cuadro clínico que, normalmente, conduce a la muerte en los primeros meses de vida. En este sentido, la investigación en biología celular del núcleo es particularmente relevante en enfermedades de la motoneurona, como la SMA, en las que la disfunción del metabolismo nuclear de los RNAs es un componente fundamental de su fisiopatología celular y molecular. Finalmente, desde un punto de vista biomédico traslacional, el proyecto podría potenciar las búsqueda de inhibidores de las HDAC más efectivos en la activación del gen SMN2 y contribuir al conocimiento de los mecanismos celulares que subyacen en el efecto neuroprotector de los tratamientos de la SMA con oligonucleótidos antisentido que potencian la producción de SMN funcional.

Documentos

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Participantes

Unidades de investigación

Financiadores

FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION MARQUES DE VALDECILLA

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