Actividad Investigadora
Biomarcadores gliales y otros marcadores neuroinflamatorios en la fase preclínica del continuum de la enfermedad de Alzheimer
Datos básicos
- Código:
- NVAL22/07
- Dotación:
- 12.500,00 €
- Año Inicial:
- 2022
- Año final:
- 2025
Objetivos del proyecto
Introducción: La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la primera causa de demencia en la población. Ocasiona un gran impacto socioeconómico y supone uno de los retos de salud más importantes del siglo XXI. La historia natural de la EA incluye un largo periodo asintomático o estadio preclínico, que se caracteriza por la aparición de los cambios anatomopatológicos típicos de la enfermedad (depósito de proteína beta-amiloide -Aß- y proteína tau fosforilada -p-tau-) décadas antes del desarrollo de los primeros síntomas. Las vías metabólicas implicadas en esta fase presintomática del continuum de la EA no se conocen con exactitud, aunque existen estudios que sugieren que la neuroinflamación podría jugar un papel importante. Objetivos: Nuestro objetivo principal consiste en analizar los cambios en los niveles basales de marcadores gliales (GFAP, sTREM2, YKL-40, S100) en LCR y de otros marcadores neuroinflamatorios en plasma en una cohorte de sujetos en fases preclínicas del continuum de la EA. Como objetivos secundarios, nos proponemos: 1) evaluar la relación entre estos y otros marcadores de LCR implicados en distintos eventos patogénicos descritos en la EA: a) depósito de Aß (Aß42, Aß42/40); b) depósito de patología neurofibrilar (p-tau); c) neurodegeneración (tau total -t-tau- y neurofilamentos de cadena ligera -NFl-); y d) disfunción sináptica (neurogranina); y 2) analizar la relación entre los niveles basales de marcadores gliales y neuroinflamatorios y la evolución de la función cognitiva a los 2 años de seguimiento, así como la capacidad de estos marcadores para predecir la progresión a EA sintomática. Métodos: Se incluirán 200 participantes de la cohorte “Estudio Valdecilla para la memoria y el envejecimiento cerebral”, una cohorte prospectiva de voluntarios cognitivamente sanos, con edad = a 55 años, que realizan seguimiento en la Unidad de Deterioro Cognitivo del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla (HUMV). Todos los participantes cuentan con una evaluación neuropsicológica completa mediante test específicos, RM y PET-FDG cerebral. En todos, se realiza una punción lumbar al inicio, se recogen muestras biológicas (ADN, plasma, cabello) anualmente y se realizan evaluaciones neuropsicológicas periódicas. Los sujetos se clasificarán como “EA presintomática” o “no EA”, en función de los biomarcadores de LCR (Aß42, Aß42/40, p-tau y t-tau). Los niveles de estos marcadores, así como de sTREM2, se cuantificarán mediante quimioluminiscencia empleando la plataforma automatizada LUMIPULSE G600II (Fujirebio). Los niveles de s100 y neurogranina en LCR, y las concentraciones plasmáticas de una batería de citocinas neuroinflamatorias se determinarán empleando la tecnología Luminex xMAP (Merck). YKL-40 se analizará mediante ELISA. Por último, los niveles de GFAP y NFl en LCR y plasma se determinarán en un laboratorio externo (University of Gothenburg) mediante Simoa HD-X (Quanterix). Analizaremos y compararemos los niveles de marcadores gliales y neuroinflamatorios entre individuos con EA presintomática vs. voluntarios sin EA. Adicionalmente, estudiaremos la correlación entre los marcadores gliales/neuroinflamatorios y otros marcadores y calcularemos modelos de regresión lineal múltiple para evaluar la asociación entre estos marcadores y la evolución de la función cognitiva a 2 años. Por último, evaluaremos su capacidad para predecir la evolución a EA sintomática. Conclusiones: Nuestro estudio persigue profundizar en el conocimiento de las vías metabólicas implicadas en las fases más tempranas de la EA. En concreto, tiene como objetivo analizar los cambios de los marcadores gliales y neuroinflamatorios en la fase presintomática de la EA y su posible relación con otros mecanismos de la enfermedad. Este trabajo asienta sobre una de las líneas principales de investigación del grupo de Enfermedades Neurodegenerativas IDIVAL e incluye voluntarios sanos de una cohorte longitudinal prospectiva, muy bien caracterizada fenotípicamente, con amplia representación etaria (desde edades medias de la vida) y con una proporción significativa de sujetos pertenecientes al continuum de la EA. Cuenta con el apoyo del responsable del grupo de Enfermedades Neurodegenerativas de IDIVAL y con un equipo de investigadores emergentes con experiencia contrastada para desarrollarlo (IP y 10 de los otros 11 integrantes menores de 46 años, dos residentes y un contrato post-MIR López- Albo), por lo que cumple con el interés estratégico de incorporar a los médicos más jóvenes a la actividad investigadora traslacional e innovación asistencial del HUMV.
Unidades de investigación
Documentos
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